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SDHI類殺菌劑研發進展及重點產品評析 2024年全球銷售額將達30.15億美元
責任編輯:左彬彬 來源:農藥資訊網 日期:2023-04-07

 

近10余年來,琥珀酸脫氫酶抑制劑(SDHI)類殺菌劑新產品的持續上市致其銷售額逐年攀升,已從一類小宗產品飆升至殺菌劑市場前三強。2004-2019年間,其銷售額復合年增長率高達21.9%。


目前上市的SDHI類殺菌劑已達20余個,其中,2019年銷售額過億美元的產品有7個,即氟唑菌酰胺、苯并烯氟菌唑、啶酰菌胺、聯苯吡菌胺、氟唑菌苯胺、吡唑萘菌胺、氟唑環菌胺。


SDHI類殺菌劑新產品仍源源不斷面市,如先正達最新上市的氟唑菌酰羥胺、日本住友化學株式會社的inpyrfluxam、拜耳作物科學的isoflucypram、富美實的氟茚唑菌胺等,其市場增長潛力都很大,進一步推動該類殺菌劑的市場增長。


據Phillips McDougall預測,2024年,SDHI類殺菌劑的銷售額將突破30.00億美元。


01

SDHI類殺菌劑市場概況


1.1  SDHI類殺菌劑市場增長最快,三大產品躋身殺菌劑15強


2019年,全球農藥市場總銷售額為676.29億美元,其中殺菌劑銷售額占26.99%,為182.55億美元。甲氧基丙烯酸酯類、三唑類、SDHI類是殺菌劑市場前三強,銷售額依次為43.67億、32.12億、23.11億美元。除生物殺菌劑外,SDHI類殺菌劑的同比增長率及2014-2019年復合年增長率都最高,分別為5.3%及8.5%。


2019年,前十五大殺菌劑的銷售總額為98.08億美元,占殺菌劑市場的53.73%。嘧菌酯、代森錳鋅、吡唑醚菌酯位列殺菌劑市場前三甲,銷售額均在10億美元以上。3個SDHI類殺菌劑氟唑菌酰胺、苯并烯氟菌唑和啶酰菌胺分別居于第8、12和14位,銷售額為4.91億、4.19億和3.78億元,同比增長率為4.5%、7.2%和3.6%。


1.2  SDHI類殺菌劑市場逐年增長,前七大產品占據85.29%


自1966年萎銹靈上市以來,SDHI類殺菌劑歷經50多年的發展,但直至2003年啶酰菌胺及后續二氟吡唑酰胺類產品上市,其市場才得以認可,并快速成為殺菌劑市場的一匹黑馬。2004年,SDHI類殺菌劑銷售額突破1億美元,2019年的銷售額達23.11億美元,占殺菌劑市場的12.66%。在2004-2019年的15年間,其復合年增長率高達21.93%。


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在已上市的17個主要SDHI類殺菌劑中,有7個產品在2019年的銷售額均在1.00億美元以上,銷售總額為19.71億美元,占SDHI類殺菌劑市場的85.29%。


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02

SDHI類殺菌劑作用機理


SDHI類殺菌劑為病原菌呼吸作用抑制劑,通過干擾呼吸電子傳遞鏈復合體Ⅱ上的三羧酸循環,抑制線粒體的功能,阻止其產生能量,抑制病原菌生長,最終導致其死亡。


病原菌線粒體呼吸鏈是由4個酶復合體(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ)組成的電子傳遞體,是需氧生物獲取和儲存能量的關鍵。


SDHI類殺菌劑作用于病原菌線粒體呼吸電子傳遞鏈上的復合體Ⅱ,從復合體Ⅰ至復合體Ⅲ的中間有一個三羧酸循環,琥珀酸脫氫酶是三羧酸循環的功能部分,與線粒體電子傳遞鏈相連,催化從琥珀酸氧化到延胡索酸和從泛醌(即輔酶Q)還原到泛醇的偶聯反應;它由黃素蛋白(SDHA)、鐵硫蛋白(SDHB)和另外2種嵌膜蛋白(SDHC、SDHD)等4個亞基組成。SDHA、SDHB組成復合體Ⅱ的可溶性部分,具有琥珀酸脫氫酶活性;SDHC、SDHD將SDHA、SDHB固定在內膜上,且具有泛醌還原酶活性。


SDHI類殺菌劑通過完全或者部分占據底物泛醌的位點,抑制電子從琥珀酸到泛醌的傳遞,阻斷病原菌的能量代謝,抑制病原菌的生長,從而導致其死亡,達到防治病害的目的。


國際殺菌劑抗性行動委員會(FRAC)將SDHI類殺菌劑歸類為C2組,其與其他作用機理的殺菌劑無交互抗性,是殺菌劑抗性治理的重要工具。


03

SDHI類殺菌劑構效關系


化合物結構直接決定著產品的前途命運,在SDHI類殺菌劑的發展進程中,發生了數次重大突破,推動了SDHI類殺菌劑的持續發展。


開發SDHI類殺菌劑的鼻祖是美國有利來路公司,目前,參與開發的公司有10余家,上市產品有20多個。


迄今,FRAC共列出了24個SDHI類殺菌劑,并根據化學結構分成了12個小組,分別為:(1)苯基苯甲酰胺類化合物(3個):麥銹靈、氟酰胺、滅銹胺;(2)噻吩酰胺類化合物(1個):異丙噻菌胺;(3)吡啶乙基苯甲酰胺類化合物(1個):氟吡菌酰胺;(4)苯基環丁基吡啶酰胺類(1個):三氟吡啶胺;(5)呋喃酰胺類化合物(1個):甲呋酰胺;(6)氧硫雜環己二烯酰胺類化合物(2個):萎銹靈、氧化萎銹靈;(7)噻唑酰胺類化合物(1個):噻呋酰胺;(8)吡唑-4-酰胺類化合物(10個):苯并烯氟菌唑、聯苯吡菌胺、氟茚唑菌胺、氟唑菌酰胺、呋吡菌胺、inpyrfluxam、吡唑萘菌胺、氟唑菌苯胺、吡噻菌胺、氟唑環菌胺;(9)N-環丙基-N-芐基-吡唑-4-酰胺類化合物(1個):isoflucypram;(10)N-甲氧基-N-苯乙基-吡唑-4-酰胺類化合物(1個):氟唑菌酰羥胺;(11)吡啶酰胺類化合物(1個):啶酰菌胺;(12)吡嗪酰胺類化合物(1個):聯苯吡嗪菌胺。


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其中,吡唑-4-酰胺類化合物最多,有10個之多。從化學結構來看,isoflucypram、氟唑菌酰羥胺也可歸屬于吡唑-4-酰胺類化合物。


目前上市的所有SDHI類殺菌劑都是酰胺類化合物,研究人員圍繞官能團″酰胺″的羧酸部分、酰胺鍵部分、胺部分,通過變換取代基,開發了大量的化合物,推動SDHI類殺菌劑迭代升級。


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從FRAC列出的SDHI類殺菌劑來看,其羧酸部分主要為:氧硫雜環己二烯、吡啶、苯基、呋喃、噻吩、噻唑、吡唑、吡嗪等。其中,尤以吡唑環的加盟,大大提升了產品活性。


一直以來,酰胺鍵部分較為保守,但近年來開發的2個產品(氟唑菌酰羥胺、isoflucypram)在其N原子上進行了取代,收到了不同凡響的效果。


從已知的SDHI類殺菌劑來看,胺部分的取代包括:聯苯、稠環、橋鏈、苯基、其他雜環等。研究人員總結出胺部分結構優化主要采用的三大策略:并環策略、聯苯策略、增長鏈長策略。


縱觀現有的SDHI類殺菌劑,有些結構優化具有里程碑式的意義,取得了五大突破性進展。


(1)萎銹靈--SDHI類殺菌劑的開山之作


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萎銹靈是首個靶標琥珀酸脫氫酶的殺菌劑,它不僅是SDHI類殺菌劑的開山之作,而且具有良好的內吸性,開辟了殺菌劑從保護性向內吸性發展的新賽道。


(2)啶酰菌胺--SDHI類殺菌劑的助推器


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啶酰菌胺的化學結構實現了兩大突破,不僅在羧酸部分引入吡啶基團,而且在胺部分引入空間位阻較大的聯苯基,化合物性能顯著提升。啶酰菌胺是第一個廣譜性的SDHI類殺菌劑,幾乎對所有類型的真菌病害都有效。巴斯夫這一開創性的研究,使SDHI類殺菌劑得到了空前的發展,高效廣譜的新產品不斷涌現,成為該類殺菌劑實現快速增長的助推器。


(3)吡唑酰胺類化合物--SDHI類殺菌劑中的最強陣容


SDHI類殺菌劑中的吡唑酰胺是吡唑-4-酰胺,這類化合物占據了半壁江山,成為該類殺菌劑中的最強陣容。1997年,住友化學率先上市了吡唑-4-酰胺結構的SDHI類殺菌劑呋吡菌胺;2009-2020年間,共有11個吡唑-4-酰胺類化合物上市。其中,氟唑菌酰胺、苯并烯氟菌唑現已領軍市場。


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由于二氟甲基的極性和體積與羥基類似,可模仿蛋白質、酶和某些物質中的羥基而產生代謝阻礙效應,從而使化合物擁有優良的生物活性。在12個吡唑-4-酰胺結構的SDHI類殺菌劑中,有9個化合物的吡唑環3-位上引入了二氟甲基基團。因此,吡唑-4-酰胺與3-二氟甲基的結合幾乎成為這類化合物的標配。


(4)氟吡菌酰胺--新型橋鏈結構的SDHI類殺菌劑


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SDHI類殺菌劑的作用機理與抗性機理相似,FRAC將該類產品歸為同一交互抗性組。但研究發現,在灰霉病菌、多主棒孢、瓜類白粉病菌等病原菌的某些突變基因型中,氟吡菌酰胺與啶酰菌胺之間并無交互抗性。


氟吡菌酰胺為首個新型橋鏈雜環酰胺結構的SDHI類殺菌劑(stretch heterocycle amide SDHIs, SHA-SDHI),與大多數SDHI類殺菌劑不同,其胺部分的N原子不是直接與芳基相連,而是首先與含2個C原子的烴基相連,形成了一個延長的橋鏈,從而使氟吡菌酰胺突破了與琥珀酸脫氫酶固有的結合模式,導致其與萎銹靈、啶酰菌胺等SDHI類殺菌劑在病原菌的某些突變基因型中無交互抗性。類似氟吡菌酰胺抗性機理的還有異丙噻菌胺等,這一抗性機理的發現將為科研人員打開新的創制思路。


(5)氟唑菌酰羥胺--首次在酰胺鍵上實現突破


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早期的研究表明,SDHI類殺菌劑中的酰胺鍵較為保守。直到2017年先正達上市了氟唑菌酰羥胺,才顛覆了人們的認知。


氟唑菌酰羥胺的酰胺鍵中N原子上進行了甲氧基取代后,產品性能更加優秀,不僅殺菌譜更廣,環境特性更好,而且突破性地防治谷物上由鐮刀菌引起的病害。


2020年,拜耳上市了isoflucypram,其酰胺鍵中N原子上取代了環丙基,該產品將為谷物病害防治樹立新標桿。


隨著研究的深入,保守的酰胺鍵不再保守,羧酸部分、胺部分的結構衍生化將持續活躍,SDHI類殺菌劑″酰胺″基團三大部分的結構優化仍大有可為。


04

SDHI類殺菌劑專利概況


目前,全球上市的SDHI類殺菌劑有20多個,其中10余個產品的化合物專利仍在保護期內,是專利品種權重較高的領域。在2022-2033年間,有14個產品的化合物專利到期。尤其是,該類殺菌劑中的多個重磅產品即將專利到期,引發市場高度關注。


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05

SDHI類殺菌劑中的重點產品


在目前上市的17個主要SDHI類殺菌劑中,有12個產品是2000年以后上市,也是SDHI類殺菌劑市場增長的中堅力量。在已上市的SDHI類殺菌劑中,既有已建立市場領先地位的大單品,也有加速增長的后起新秀,它們構成了SDHI類殺菌劑中的重點產品。


5.1  氟唑菌酰胺


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氟唑菌酰胺(通用名:fluxapyroxad;開發代號:BAS 700 F、5094351;商品名:Xemium等)是由巴斯夫研發的吡唑酰胺結構的SDHI類殺菌劑,高效、廣譜、持效、選擇性強,具有優異的內吸傳導性,兼具預防、治療作用,耐雨水沖刷。能抑制孢子發芽、芽孢管伸長、菌絲體生長、孢子形成,可用于谷物、大豆、玉米、棉花、油菜、果樹、蔬菜、甜菜、花生、特種作物等近百種作物及草坪,防治許多病害,如由殼針孢菌、灰葡萄孢菌、白粉菌、尾孢菌、柄銹菌、絲核菌、核腔菌、鏈格孢菌等病原菌引起的病害。尤其適用于豆類作物,防治由鏈格孢菌引起的病害、灰霉病、銹病、白粉病、殼針孢菌引起的病害,棉花上由立枯絲核菌引起的病害,向日葵和油籽菜上由鏈格孢菌引起的病害等。在所有試驗劑量下,對所有作物安全。


氟唑菌酰胺產品既可葉面噴霧,也用于種子處理。


為了延緩抗性的產生和發展,擴大防治譜,同時延長產品的生命周期,巴斯夫推出了氟唑菌酰胺的許多復配產品,如與氟環唑、苯醚甲環唑、吡唑醚菌酯、氯氟醚菌唑、丙硫菌唑、溴蟲氟苯雙酰胺、氟環唑+吡唑醚菌酯、吡唑醚菌酯+甲霜靈、吡唑醚菌酯+甲基硫菌靈+甲霜靈、溴蟲氟苯雙酰胺+吡唑醚菌酯+滅菌唑+甲霜靈等的復配。尤其是與氯氟醚菌唑、溴蟲氟苯雙酰胺等新的專利產品的復配,將為專利即將到期的氟唑菌酰胺贏得更多市場機會。


氟唑菌酰胺產品的主要劑型有:乳油、懸浮劑、種子處理懸浮劑等。


氟唑菌酰胺是巴斯夫重點打造的產品,公司計劃將其引入世界上70多個國家,用于100多種作物。2011年,氟唑菌酰胺率先在英國取得登記,2012年上市。該產品現已在全球絕大多數主要市場取得登記和上市,包括美國、加拿大、英國、澳大利亞、歐盟25國、巴西、中國、日本、印度、阿根廷、南非、新西蘭等。


氟唑菌酰胺自上市以來,銷售額一路攀升,并于2015年成功超越啶酰菌胺,成為SDHI類殺菌劑中的首席產品,從此一直保持著這一領軍地位。2019年,氟唑菌酰胺的全球銷售額為4.91億美元,同比增長4.5%,2012-2019年的復合年增長率為26.4%。氟唑菌酰胺現已成為巴斯夫繼吡唑醚菌酯之后的第二大殺菌劑,在全球殺菌劑市場排名第八,是全球谷物、大豆用殺菌劑市場的主力產品。據巴斯夫預測,氟唑菌酰胺的年峰值銷售額將達6.00億歐元。


5.2  苯并烯氟菌唑


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在SDHI類殺菌劑市場,先正達次第推出了吡唑萘菌胺、氟唑環菌胺、苯并烯氟菌唑、氟唑菌酰羥胺四大產品。2019年,這四大產品的銷售總額達7.21億美元,占SDHI類殺菌劑市場的31.2%。公司于2022年還成功上市了第5個SDHI類殺菌/殺線蟲劑三氟吡啶胺。其中的苯并烯氟菌唑,是先正達目前最大的SDHI類殺菌劑,是公司繼嘧菌酯之后的第二大殺菌劑,是近年來增長最快的SDHI類殺菌劑之一。


苯并烯氟菌唑(通用名:benzovindiflupyr;開發代號:SYN545192;商品名:Solatenol等)分子同時含有苯并降冰片烯環及吡唑酰胺基團,有力地提升了產品性能。


苯并烯氟菌唑廣譜、高效,持效期長;具有內吸傳導性,能緊密結合植物蠟質層,緩慢滲透到植物組織中。通過葉面噴霧或土壤處理,防治大豆、谷物、玉米、棉花、果樹、蔬菜、甘蔗、馬鈴薯、特種作物、草坪、觀賞植物等的葉面病害和土壤病害。其對大豆上的亞洲大豆銹病,小麥上由殼針孢菌引起的病害(如葉枯病等)以及白粉病、銹病、全蝕病、基腐病,花生黑斑病,玉米小斑病、灰霉病,蘋果黑星病等均有很好的防效。


苯并烯氟菌唑適配性好,與其復配的殺菌劑有:嘧菌酯、丙環唑、苯醚甲環唑、丙硫菌唑、啶氧菌酯、環丙唑醇、嘧菌酯+丙環唑、環丙唑醇+苯醚甲環唑等。其中,苯并烯氟菌唑與嘧菌酯的復配產品Elatus對巴西亞洲大豆銹病防效優異,其以杰出的產品性能榮獲2015年第八屆Agrow Awards″最佳新作物保護產品獎″。


苯并烯氟菌唑的產品劑型有:乳油、水分散粒劑、可溶液劑、懸乳劑等。


然而,基于持留性和毒性問題,苯并烯氟菌唑被歐盟列入《候選替代物質清單》。


2013年5月,先正達就苯并烯氟菌唑與杜邦(現科迪華)的殺菌劑氟噻唑吡乙酮簽署了全球相互授權協議?频先A將苯并烯氟菌唑與啶氧菌酯復配,用于巴西大豆等。


2013年,先正達的苯并烯氟菌唑在玻利維亞、巴拉圭率先上市,2014年3月在巴西上市。該產品亦已在阿根廷、美國、加拿大、墨西哥、烏拉圭、歐盟25國、英國、澳大利亞、中國、新西蘭等國家和地區上市。


隨著新產品不斷推出,苯并烯氟菌唑持續擴張。2018年以3.91億美元的銷售額成功超越啶酰菌胺,成為SDHI類殺菌劑中的第二大產品;2019年的銷售額為4.19億美元,同比增長7.2%,2014-2019年的復合年增長率為64.3%。先正達曾經預測,苯并烯氟菌唑的年峰值銷售額將超過5.00億美元;苯并烯氟菌唑與嘧菌酯的復配產品Elatus的年峰值銷售額將突破10.00億美元。


苯并烯氟菌唑上市以來,已在全球多個作物領域建立了重要的市場地位,現已成為第三大大豆用殺菌劑、第十大谷物用殺菌劑、第九大玉米用殺菌劑、第八大甘蔗用殺菌劑。


5.3  啶酰菌胺


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啶酰菌胺(通用名:boscalid;商品名:Endura、Pristine)的誕生并非一朝一夕。1974年,巴斯夫發現了酰胺類化合物的活性,并持續研究,最終于1992年發現了吡啶酰胺結構的SDHI類殺菌劑啶酰菌胺。


啶酰菌胺具有優異的預防作用,并有一定的治療效果?梢砸种奇咦用劝l、芽管伸長、附著器形成,對真菌生長的所有其他階段也有效,呈現卓越的耐雨水沖刷和持效性。


啶酰菌胺廣譜、高效,具有內吸性和滲透作用,可以通過木質部向頂傳輸,主要通過莖葉噴霧,也用于種子處理。


啶酰菌胺主要用于葡萄、果樹、蔬菜、谷物、馬鈴薯、花生、油菜、大豆、其他豆類作物、棉花、向日葵、咖啡、草坪、觀賞植物等,防治由子囊菌、半知菌引起的病害,如白粉病、褐腐病、葉斑病、早疫病、灰霉病、菌核病以及由鏈格孢菌引起的病害等。它對馬鈴薯早疫病、葡萄灰霉病具有優異防效。


2002年,巴斯夫首先在智利、韓國、英國登記啶酰菌胺;2003年在巴西、加拿大、德國、美國登記和上市。其后登記和上市的國家還有:澳大利亞、阿根廷、日本、中國、意大利、法國、西班牙等;并覆蓋了歐盟所有成員國。啶酰菌胺現已在全球幾乎所有主要市場登記和銷售,用于100多種作物,防治100多種病害。


在啶菌酰胺的上市產品中,除單劑外,還有許多復配產品,與其復配的有效成分包括:吡唑醚菌酯、醚菌酯、氟環唑、醚菌胺、葉菌唑、嘧菌酯、肟菌酯、咯菌腈、嘧菌環胺、嘧霉胺、啶菌噁唑、腐霉利、乙嘧酚、異菌脲、硫磺等。


啶酰菌胺的產品性能顯著優于之前開發的SDHI類殺菌劑,基于此,啶酰菌胺上市后,其市場快速增長,2005年即已突破1.00億美元,2014年達峰值水平3.90億美元,多年蟬聯SDHI類殺菌劑的榜首。2019年,啶酰菌胺的全球銷售額為3.78億美元,同比增長3.6%,2014-2019年的復合年增長率為-0.6%。目前,啶酰菌胺在SDHI類殺菌劑市場排名第三,在全球殺菌劑市場排名第十四。


5.4  聯苯吡菌胺


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聯苯吡菌胺(通用名:bixafen;開發代號:BYF 00587、F9650;商品名:Aviator Xpro等)是由拜耳研發的聯苯基吡唑酰胺結構的SDHI類殺菌劑,2003年發現,2006年公開,2010年登記和上市,拜耳生產,拜耳和富美實聯袂開發。富美實從拜耳收購了該產品在美國及加拿大中耕作物上開發和銷售的獨家權利。


聯苯吡菌胺為廣譜內吸性殺菌劑,兼具預防、治療作用,可抑制孢子發芽、菌絲生長、孢子形成。專用于葉面噴霧,防治由子囊菌、擔子菌、半知菌引起的病害,廣泛用于谷物、葡萄、玉米、馬鈴薯、棉花、向日葵、大豆、油菜、甜菜、花生等作物,以及非作物領域。


試驗表明,聯苯吡菌胺對許多病害展現出優良防效,如小麥葉枯病、葉銹病、條銹病、眼斑病、黃斑病,大麥網斑病、柱隔孢葉斑病、云紋病、葉銹病,玉米葉枯病、灰葉斑病、褐斑病、白霉病,馬鈴薯早疫病、白霉病,油菜白霉病,花生莖腐病、葉斑病、葉銹病、絲核菌引起的病害,蘋果白粉病等。并能防治對甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑產生抗性的殼針孢菌引起的病害(如葉斑病等)。


為了延緩抗性發展,拜耳、富美實等公司開發了聯苯吡菌胺的許多復配產品,參與復配的有:丙硫菌唑、戊唑醇、氟吡菌酰胺、肟菌酯、粉唑醇、嘧菌酯、異菌脲、丙硫菌唑+戊唑醇、丙硫菌唑+螺環菌胺、丙硫菌唑+氟嘧菌酯、丙硫菌唑+肟菌酯、丙硫菌唑+氟吡菌酰胺等。


丙硫菌唑是聯苯吡菌胺的重要搭檔,兩者的復配產品以Xpro系列廣泛引入市場。Xpro技術是市場上主要針對谷物的一項重大創新,采用了被稱為Leafshield的專利乳油制劑系統,提高了產品在作物上的覆蓋率,增強了耐雨水沖刷性。


2019年,拜耳防治亞洲大豆銹病的殺菌劑Fox Xpro(肟菌酯+丙硫菌唑+聯苯吡菌胺)獲得第12屆Agrow Awards中的″最佳配方創新獎″。該配方能最大程度地降低脫靶損失,減少對環境的影響。


聯苯吡菌胺產品的劑型主要有:懸浮劑、乳油等。


2010年,聯苯吡菌胺上市,現已在英國、歐盟23個成員國、澳大利亞、美國、加拿大、巴西、阿根廷、智利等許多國家登記和上市;诼摫竭辆返3個產品在我國獲得了僅限出口登記,登記的中文通用名為氯氟聯苯吡菌胺。


聯苯吡菌胺上市以來,其市場發展迅速。2011年的全球銷售額為0.60億美元,2014年增至2.00億美元;2019年的銷售額為2.76億美元,2014-2019年的復合年增長率為3.3%。拜耳預計,聯苯吡菌胺的年峰值銷售額將達3.00億歐元。


聯苯吡菌胺現已上市10余年,形成了較為強大的市場地位。目前,其在拜耳殺菌劑市場排名第四,在SDHI類殺菌劑市場排名第四,在全球谷物用殺菌劑市場排名第九。


5.5  氟唑菌苯胺


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氟唑菌苯胺(通用名:penflufen;開發代號:BYF14182;商品名:Emesto、EverGol等)是由拜耳發現、開發、生產的SDHI類殺菌劑,高權重專注于種子處理市場,防治許多種傳、土傳、苗后早期病害,是種子處理劑市場的佼佼者。


氟唑菌苯胺具有內吸性,兼具預防、治療作用,持效期長。主要用作種子處理劑,種子處理后,藥劑經滲透進入發芽的種子,通過幼株的木質部傳導至整個植物,保護生長的幼苗;也可以土壤施用或溝施。


氟唑菌苯胺低劑量下即可廣泛防治擔子菌、子囊菌等病原菌引起的病害;保護谷物、玉米、大豆、油菜、馬鈴薯、棉花、花生、水稻、洋蔥、其他豆類作物等的幼苗免遭由立枯絲核菌引起的種傳、土傳病害侵害,也可以有效防治谷物上由黑粉菌、絲核菌、旋孢腔菌等引起的病害。試驗表明,氟唑菌苯胺對馬鈴薯黑痣病,小麥紋枯病,谷物光腥黑穗病、散黑穗病、堅黑穗病、根腐病,水稻紋枯病、惡苗病,玉米絲黑穗病,豆類作物、棉花、水稻種腐病、猝倒病等防效較好。氟唑菌苯胺還可以改善作物生長活力,增強作物的抗逆性,提升作物產量和品質。另外,該產品還可用于木材防腐。


為了延緩抗性的發展,拜耳開發了氟唑菌苯胺的許多復配產品,與其復配的有效成分有:丙硫菌唑、噻蟲胺、肟菌酯、丙硫菌唑+甲霜靈、肟菌酯+甲霜靈、丙硫菌唑+噻蟲胺、四唑蟲酰胺+異噻菌胺、甲霜靈+噻蟲胺+肟菌酯、四唑蟲酰胺+異噻菌胺+吡蚜酮等。另外,組合化學還登記了四元復配的殺蟲/殺菌劑Full-throttle Box GR(溴氰蟲酰胺+三氟苯嘧啶+異噻菌胺+氟唑菌苯胺)等。


氟唑菌苯胺產品以種子處理懸浮劑為主,也有顆粒劑、種子處理干粉劑等。


2010年,氟唑菌苯胺在澳大利亞取得登記,用于谷物;2012年,在加拿大登記,并率先在全球上市。目前,基于氟唑菌苯胺的產品還在美國、歐盟10國、中國、烏克蘭、日本等國上市。拜耳希望在世界上40多個國家登記和上市氟唑菌苯胺系列產品。


氟唑菌苯胺繼2012年上市以來,市場增長較快。2016年實現銷售額1.50億美元;2019年的銷售額為1.70億美元,同比增長7.4%,2014-2019年的復合年增長率為6.3%。


氟唑菌苯胺現已成為SDHI類殺菌劑市場的第五大產品,拜耳果蔬用殺菌劑市場的領先產品。


5.6  吡唑萘菌胺


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吡唑萘菌胺(通用名:isopyrazam;商品名:IZM、Seguris等)是先正達發現、開發并生產的吡唑酰胺類殺菌劑,含有4個光學異構體。其中,2個順式異構體占70%~100%,2個反式異構體占30%~0%。


吡唑萘菌胺因其獨特的雙環結構(吡唑環、苯并降冰片烯環),賦予該產品廣泛的殺菌譜和較好的親脂性,可以與作物蠟質層及真菌作用位點緊密結合,實現較好的耐雨水沖刷、抗紫外光解、預防殺菌活性以及較長的持效作用;其在葉片內還可以跨層傳導。


吡唑萘菌胺廣譜、高效,持效期長,以保護作用為主,兼有治療活性,并提供增產功能。主要用于谷物、油菜、果樹(梨果、香蕉等)、蔬菜、馬鈴薯、蕓苔、葫蘆、觀賞植物等,防治許多真菌病害,如小麥葉斑病、褐銹病、條銹病,大麥網斑病、云紋病、銹腐病、柱隔孢葉斑病,梨果黑星病、白粉病,蔬菜白粉病、葉斑病、銹病,油菜菌核病、黑脛病,香蕉黑條葉斑病等;對殼針孢屬真菌防效尤佳。


吡唑萘菌胺單劑產品主要包括:A15149W、IZM、Reflect、Seguris、Seguris Flexi、Zulu等;主要復配產品有:Bontima、Cebara、Concorde(吡唑萘菌胺+嘧菌環胺),Seguris(吡唑萘菌胺+氟環唑),Reflect Xtra、Symetra、Symetra Flex、綠妃(吡唑萘菌胺+嘧菌酯),Embrelia、Reflect Top、美實多®、盼立美®(吡唑萘菌胺+苯醚甲環唑),Prizm、Polarize(吡唑萘菌胺+丙硫菌唑)等。


吡唑萘菌胺主要劑型有:乳油、懸浮劑等。


2010年初,吡唑萘菌胺在英國首獲登記;繼而在愛爾蘭、新西蘭登記;同年,在3國上市。其后,吡唑萘菌胺還在德國、阿根廷、中國、墨西哥取得登記。吡唑萘菌胺現已拓展至全球30多個國家和地區的20多種作物上,尚未在美國、加拿大等國登記,其在歐盟的登記已被撤銷。


2020年12月,歐洲化學品管理局風險評估委員會得出結論,吡唑萘菌胺符合歸類為生殖毒性1B的標準。2022年5月18日,歐盟委員會發布法規(EU)2022/782號條例,撤銷對吡唑萘菌胺的登記,2022年6月8日起生效。條例要求,各成員國應在2022年9月8日之前撤銷對含有吡唑萘菌胺的制劑產品的登記。根據第1107/2009號條例(EC)第46條,授予各成員國的任何寬限期應于2022年12月8日到期。


2016年,吡唑萘菌胺的全球銷售額為0.40億美元;2019年的銷售額為1.29億美元,2014-2019年的復合年增長率為5.4%。先正達預計,吡唑萘菌胺的年峰值銷售額將達1.50億美元。


5.7  氟唑環菌胺


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氟唑環菌胺(通用名:sedaxane;商品名:Vibrance、根穗寶等)是由先正達發現、開發和生產的吡唑酰胺結構的SDHI類殺菌劑(2個反式異構體占80%~100%,2個順式異構體占20%~0%),是先正達開發的專用種子處理劑中的第1個有效成分,現已成為超億美元的產品。


氟唑環菌胺高效、廣譜,具有保護和治療作用,并以保護作用為主,其內吸性比吡唑萘菌胺更好。適用于谷物、大豆、玉米、高粱、果樹、蔬菜、甘蔗、馬鈴薯、棉花、油菜、水稻、花生、甜菜、芥菜等作物,防治許多土傳、種傳病害及早期葉面病害,如種腐病,由立枯絲核菌引起的苗枯病、猝倒病,由散黑粉菌引起的散黑穗病,絲黑穗病,馬鈴薯種傳黑痣病、銀腐病、莖腐病等。氟唑環菌胺對難以檢測的、侵襲性病原菌絲核菌防效優異。


氟唑環菌胺可以從種子滲透到周圍土壤,其在不同類型土壤中的移動性較好,可以均勻分布于作物整個根系,并對種子、根系、基莖部形成保護圈,對作物根系提供長效保護;并能提高作物根系活力,促進根系生長,降低非光化學淬滅,使作物增產。研究表明,在低溫脅迫下,氟唑環菌胺作為種衣劑比戊唑醇具有更高的安全性。


為了延緩抗性發展,擴大防治譜,進一步提高產品的治療、保護、保健作用,先正達開發了基于氟唑環菌胺的許多復配產品。這些產品從二元到七元不等,參與復配的有效成分包括:殺蟲劑噻蟲嗪,殺菌劑甲霜靈、精甲霜靈、苯醚甲環唑、咯菌腈、嘧菌酯、氟唑菌酰羥胺、雙炔酰菌胺、噻菌靈、四唑吡氨酯,殺線蟲劑巴斯德桿菌Pn1,植物生長調節劑糠氨基嘌呤、赤霉酸、吲哚基丁酸等。先正達通過對這些有效成分及其含量的排列組合,滿足不同細分市場的差異化需求,實現對廣泛作物上許多種傳和土傳病害、線蟲及苗期病蟲害的有效防控。


2010年,先正達在澳大利亞首先登記了氟唑環菌胺產品。2011年,公司在阿根廷上市了Vibrance(氟唑環菌胺+苯醚甲環唑+咯菌腈+噻蟲嗪);同年,Vibrance榮獲Agrow Awards中的″最佳植保新產品″獎。氟唑環菌胺還在加拿大、美國、歐盟21國、英國、智利、中國、巴基斯坦等國登記和上市。


氟唑環菌胺繼2011年上市以來,取得了較好的市場增長,2019年實現銷售額1.08億美元,同比增長4.7%,2014-2019年的復合年增長率為2.6%。Vibrance系列(氟唑環菌胺)與Cruiser(噻蟲嗪)、Fortenza(溴氰蟲酰胺)等產品一道,成為先正達種子處理劑市場增長的主要貢獻者。


5.8  氟吡菌酰胺


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氟吡菌酰胺(通用名:fluopyram;開發代號:AE C656948、USF2015;商品名:Luna等)是由拜耳發現和開發、2009年首次報道的吡啶乙基苯甲酰胺結構的SDHI類殺菌劑,現由拜耳生產,拜耳、巴斯夫等多家公司參與市場開發。


氟吡菌酰胺為新型橋鏈雜環酰胺結構的SDHI類殺菌劑,正是這一″柔性鏈″的存在,使得氟吡菌酰胺突破了與琥珀酸脫氫酶固有的結合模式,而且,當靶標位點發生突變時,其空間構象能隨之調整,并結合上去,仍然顯示活性。因此,氟吡菌酰胺不僅與其他類型的殺菌劑無交互抗性,而且針對病原菌的某些突變基因型,其與啶酰菌胺等其他SDHI類殺菌劑也無交互抗性,非常適用于病害的抗性治理。


氟吡菌酰胺為廣譜、高效、內吸性殺菌劑,提供保護和治療作用,具有滲透性,持效期長?捎糜诠任、玉米、蔬菜、葡萄、梨果、核果、香蕉、馬鈴薯、油菜、花生、特種作物及其他大田作物等70多種作物,也可用于工業植被、園藝植物等,防治灰霉病、白粉病、菌核病、褐腐病等,也可以防治香蕉葉斑病、大豆猝死綜合癥等。作為殺菌劑的氟吡菌酰胺,同時可有效防治線蟲的侵害,它是第一個SDHI類殺線蟲劑,也是第一個對使用者和環境低毒的殺線蟲劑。而且,氟吡菌酰胺還能提高農產品的可儲存性,延長它們的貨架壽命。


作為殺菌劑,氟吡菌酰胺能抑制真菌孢子萌發、芽管伸長、菌絲生長、芽孢形成。在植物體內,氟吡菌酰胺可在木質部傳導和轉移。


氟吡菌酰胺單獨使用或與其他殺菌劑復配,在低劑量下即有非常好的藥效。葉面處理、種子處理皆可。


拜耳幾大著名殺菌劑丙硫菌唑、肟菌酯、戊唑醇等都攜手氟吡菌酰胺,組成性能更加強大的復配產品。氟吡菌酰胺還與吡蟲啉復配,成為性能獨特的殺線蟲/殺蟲劑。氟吡菌酰胺的配伍產品還包括苯醚甲環唑、嘧霉胺、聯苯吡菌胺、三唑醇、三乙膦酸鋁、堅強芽孢桿菌I-1582株系、丙硫菌唑+戊唑醇、丙硫菌唑+肟菌酯、丙硫菌唑+聯苯吡菌胺等。


氟吡菌酰胺產品涉及多種劑型,如懸浮劑、懸乳劑、乳油、種子處理懸浮劑等。


拜耳推出的路富達®(41.7%氟吡菌酰胺懸浮劑)具有很強的殺線蟲活性,在提高了殺線蟲劑用藥安全性的同時,也減少了農藥使用量。經藥劑處理后,線蟲蟲體僵直成針狀,活動力急劇下降。如香蕉穿孔線蟲或根結線蟲受藥后,開始活動緩慢,處理后30 min初顯癥狀,1~2 h后變得完全麻痹不動。


路富達®在土壤中緩慢而均勻地分布在根際土壤層,從而有效而長時間保護植物根系免于線蟲侵害?捎糜诜乐胃Y線蟲、根腐線蟲、穿孔線蟲、毛刺線蟲、刺線蟲、劍線蟲、環線蟲、胞囊線蟲等多種線蟲。由于其具有內吸性和殺真菌活性,土壤施用后還可防治葉部病害,如鏈格孢屬引起的病害、白粉病及菌核病等,甚至能防治地上線蟲。路富達®可在多種種植環境(大棚/露天)下應用,并適用于多種施藥方法(滴灌、灌根、溝施、土壤混施等)。


因收購孟山都的需要,拜耳基于氟吡菌酰胺的種子處理劑Copeo和IleVO剝離給了巴斯夫。


氟吡菌酰胺最初被開發為殺菌劑,2012年,Luna系列殺菌劑在美國上市。氟吡菌酰胺還以殺線蟲劑上市,商品名為Velum、Verango等;Verango于2013年在洪都拉斯上市,2014年在哥斯達黎加上市。迄今,氟吡菌酰胺已在全球60多個國家和地區登記和上市,用于70多種作物。這些登記和上市的國家包括:美國、加拿大、墨西哥、中國、土耳其、洪都拉斯、哥斯達黎加、哥倫比亞、歐盟25個成員國、英國、澳大利亞、智利、以色列、巴西等。


2012年上市的氟吡菌酰胺,2019年實現銷售額為0.87億美元,2014-2019年的復合年增長率為2.2%。


氟吡菌酰胺現已在果蔬用殺菌劑等市場建立了較強的市場地位。在2019年拜耳果蔬用殺菌劑市場,法國葡萄用殺菌劑市場,美國葡萄、馬鈴薯、梨果用殺菌劑市場,全球油菜用殺菌劑市場等,氟吡菌酰胺均處于領先地位。拜耳預計,氟吡菌酰胺的年峰值銷售額將達2.00億歐元。


5.9  氟唑菌酰羥胺


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氟唑菌酰羥胺(通用名:pydiflumetofen;開發代號:SYN545974;商品名:Adepidyn、Miravis等)是先正達科研人員歷時10年、耗資3.5億美元、篩選9,105個化合物后,于2008年發現的吡唑酰胺結構的化合物。該產品于2017年上市,2020年登陸中國市場,是先正達成功上市的第4個SDHI類殺菌劑。2018年獲得中國化工科技進步獎。


氟唑菌酰羥胺高效、廣譜,用于谷物、玉米、大豆、蔬菜、花生、油菜、藜麥、瓜類、干豌豆和豆類、果樹、特種作物、草坪、觀賞植物等,防治由鐮刀菌、尾孢菌、葡萄孢菌、鏈格孢菌等許多病原菌引起的病害,如白粉病、葉斑病、褐斑病、靶斑病、網斑病、云紋病、葉枯病、灰霉病、赤霉病、惡苗病、菌核病、黑脛病、早疫病、黑星病、瘡痂病等。主要通過葉面噴霧,也用于種子處理。


氟唑菌酰羥胺分子中獨有的N-甲氧基結構,使其打破了傳統SDHI類殺菌劑的界限,能夠防治除卵菌、細菌以外的60%的作物病害。氟唑菌酰羥胺對葉斑病、白粉病活性很高;對難以防治的由葡萄孢菌、核盤菌、棒孢菌等病原菌引起的病害高效;防治谷物上由鐮刀菌引起的病害,如赤霉病等,是目前SDHI類殺菌劑中唯一高效防治赤霉病的藥劑,并能顯著降低DON毒素;而且具有植物健康作用,提供持久的綠葉保持作用,保葉更保穗,顯著提高作物產量和品質。


氟唑菌酰羥胺能夠與葉片蠟質層快速緊密結合,施藥后6小時80%的藥劑進入葉片蠟質層,同時有少量進入植物體內,保護性更好,從容應對各種外界環境,保證更持久的防效。該產品具有較好的耐雨水沖刷性。


為了延緩抗性的產生和發展,進一步擴大防治譜,先正達開發了氟唑菌酰羥胺的許多復配產品,配伍產品包括:苯醚甲環唑、丙環唑、咯菌腈、嘧菌酯+丙環唑、嘧菌酯+咯菌腈+氟唑環菌胺+精甲霜靈等。


氟唑菌酰羥胺系列產品的劑型有:懸浮劑、懸乳劑、種子處理懸浮劑等。


2016年,氟唑菌酰羥胺在阿根廷首獲登記,2017年上市。氟唑菌酰羥胺現已在全球50多個國家登記,用于100多種作物,防治30多種主要病害。其市場覆蓋阿根廷、烏拉圭、新西蘭、智利、美國、加拿大、韓國、澳大利亞、危地馬拉、薩爾瓦多、多明尼加共和國、贊比亞、中國、日本、巴西等國。據先正達介紹,氟唑菌酰羥胺產品未來將拓展到全球70多個國家。


氟唑菌酰羥胺繼2017年上市以來,市場快速增長,2021年的銷售額約達3.00億美元。先正達預計,氟唑菌酰羥胺的年峰值銷售額將突破10.00億美元。


06

SDHI類殺菌劑中的潛力產品


SDHI類殺菌劑的市場增長主要得益于新產品的持續推出,尤其是2000年以后上市的產品,掀起了SDHI類殺菌劑的研發高潮。其中,有些新產品很快表現出重磅實力,有些新產品在逐漸釋放市場潛能,還有些新產品即將上市,從它們的產品性能來看,已然可以樂觀期待其市場前景。正是這些潛力產品,增強了SDHI類殺菌劑的發展后勁。


6.1  異丙噻菌胺


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異丙噻菌胺(通用名:isofetamid;商品名:Kenja、Kabuto等)是石原產業株式會社2005年發現的新型噻吩酰胺結構的SDHI類殺菌劑,其廣譜,高效,具有保護、治療、滲透(或局部內吸)作用,能有效控制子囊菌、半知菌,防治許多葉面和土傳病害。主要用于果樹、蔬菜、葡萄、油菜、矮生莓類和漿果、草坪等,防治由核盤菌、葡萄孢菌、鏈核盤菌等病原菌引起的病害,如灰霉病、菌核病、白粉病、炭疽病、蘋果黑星病、果腐病、褐腐病、花枯病、炭疽病、草坪幣斑病等。試驗結果表明,異丙噻菌胺在灰霉病、菌核病、草坪幣斑病防治和抗性管理方面具有較好的效果。


異丙噻菌胺對天敵、有益昆蟲無影響,推薦劑量下使用對作物安全;但對鳥類和小型野生哺乳動物有毒,對部分水生生物有毒。試驗結果表明,只要按照標簽說明使用,異丙噻菌胺對人類健康和環境風險可以接受。


針對異丙噻菌胺的產品登記,美國環保署與加拿大有害生物管理局開展了聯合評審。2014年以來,異丙噻菌胺已在加拿大、美國、歐盟、日本、韓國、澳大利亞、新西蘭、巴西、中國等國家和地區取得登記。該產品將主要瞄準歐洲、日本、加拿大、美國等市場。


異丙噻菌胺產品主要為懸浮劑,既有單劑,也有與戊唑醇等的復配產品。


2014年上市的異丙噻菌胺,2019年的銷售額不足3,000萬美元,2014-2019年的復合年增長率為76.2%。


6.2  聯苯吡嗪菌胺


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聯苯吡嗪菌胺(通用名:pyraziflumid)是由日本農藥株式會社研發的吡嗪酰胺結構的SDHI類殺菌劑,分子中還引入了聯苯基團,從而賦予產品優秀的性能。


聯苯吡嗪菌胺高效,廣譜,具有較好的內吸性,兼具預防、治療作用。其對子囊菌、擔子菌提供優異的生物活性,主要用于玉米、油菜、水稻、蔬菜、葡萄、梨果、草坪等,通過葉面噴霧,防治白粉病、灰霉病、菌核病、瘡痂病、環斑病、斑點病、幣斑病等。試驗證明,聯苯吡嗪菌胺對甘藍菌核病、草莓灰霉病、黃瓜白粉病和灰霉病、番茄葉霉病等均有較好的防效。耐雨水沖刷。


2018年3月,3個聯苯吡嗪菌胺產品在日本取得登記,分別為:用于蔬菜的PARADE® 20FL、用于果樹的PARADE®15FL、用于草坪的DECIDE®FL;同年上市。2018年,聯苯吡嗪菌胺在韓國取得登記,繼而上市。該產品還將在美國、加拿大等更多國家登記和推廣。


公司預計,聯苯吡嗪菌胺在日本市場的年峰值銷售額將達15億~20億日元(約為0.15億美元),在國際市場的年峰值銷售額約為0.20億美元。


6.3  isoflucypram


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Isoflucypram(開發代號:BCS-CN88460;商品名:Tiviant、iblon等)是由拜耳研發和上市的吡唑酰胺結構的SDHI類殺菌劑。其分子中的酰胺鍵部分引入了環丙基,從而提升了產品性能。在目前上市的SDHI類殺菌劑中,isoflucypram和氟唑菌酰羥胺是僅有的2個在酰胺鍵部分引入取代基的化合物。


Isoflucypram廣譜,高效,用藥量低,具有出色的谷物病害控制效果,持效期長。能有效防治許多主要的谷物病害,如小麥黃斑病、葉枯病、白粉病、條銹病、葉銹病,大麥網斑病、葉斑病、葉銹病等。Isoflucypram還可延長谷物灌漿時間,使作物更健康,從而提升作物產量。據稱,isoflucypram將為谷物病害(如葉枯病等)防治樹立新標桿。


2019年,isoflucypram在新西蘭率先取得登記;2020年,在新西蘭上市,商品名為Vimoy iblon。該產品用于防治大麥、小麥、黑麥等作物上的許多病害,并能提高谷物產量和品質。該產品還將在其他許多重要的谷物生產國登記和上市。


據Phillips McDougall預測,isoflucypram的年峰值銷售額將達3.00億美元。


6.4  inpyrfluxam


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Inpyrfluxam(開發代號:S-2399;商品名:Indiflin)是由日本住友化學株式會社研發的SDHI類殺菌劑,其分子中同時擁有吡唑-4-酰胺和茚基基團,從而優化了產品性能。住友化學認為,inpyrfluxam有望成為重磅殺菌劑。


Inpyrfluxam廣譜,高效,具有內吸性和葉面滲透作用。主要用于谷物、玉米、水稻、高粱、大豆、油菜、甜菜、花生、蘋果樹、園藝植物等,防治由絲核菌引起的病害及其他許多真菌病害,如水稻紋枯病、亞洲大豆銹病、大豆猝死綜合癥、谷物銹病(如小麥葉銹病等)、大麥網斑病、蘋果黑星病、馬鈴薯黑痣病、甜菜根腐病和葉枯病、油菜黑脛病等,尤其在控制大豆、小麥銹病方面表現突出。Inpyrfluxam還能提高作物產量。既可葉面噴霧,也用于種子處理。


住友化學不僅推出了inpyrfluxam的單劑產品,還上市了inpyrfluxam分別與戊唑醇、丙硫菌唑、噻唑菌胺、噻唑菌胺+甲霜靈等的復配產品;制劑產品主要為懸浮劑。


2020年初,inpyrfluxam在日本率先取得登記,商品名為Kaname Flowable,用于園藝植物,2020年3月在日本上市。Inpyrfluxam也已在美國、加拿大取得登記,這是由兩國聯合評估完成。Inpyrfluxam還在巴西、阿根廷取得了登記;該產品在歐盟的登記懸而未決;目前尚未在我國登記。


住友化學快速推進inpyrfluxam產品在全球的登記和上市,公司預計,inpyrfluxam的年峰值銷售額將達2.00億美元。


6.5  氟茚唑菌胺


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氟茚唑菌胺(通用名:fluindapyr;開發代號:IR9792、F9990)是意大利意賽格發現、意賽格和富美實共同開發(2012年簽署協議)的新型SDHI類殺菌劑。2020年,富美實從意賽格收購了氟茚唑菌胺的全球權利。


與住友化學上市的inpyrfluxam一樣,氟茚唑菌胺分子中也同時含有吡唑酰胺與茚基基團,兩者僅差一個氟原子。氟茚唑菌胺未來也有望成為重磅殺菌劑。


氟茚唑菌胺為內吸性殺菌劑,廣譜,高效,持效期長,具有保護、治療、鏟除活性,對許多重要病害展現出優異的防效,尤其是銹病。主要用于谷物、大豆、水稻、玉米、蔬菜、油菜、堅果樹、葡萄、甘蔗、草坪、觀賞植物等,葉面噴霧,防治由殼針孢屬、鏈格孢屬、核盤菌、炭疽病菌、灰葡萄孢菌、尾孢屬、棒孢屬等病原菌引起的病害,如亞洲大豆銹病、銹病、稻瘟病、紋枯病、葉枯病、花腐病、白粉病、灰霉病、菌核病、炭疽病、瘡痂病等;還能提高作物產量。


氟茚唑菌胺兼容性好,可與其他許多殺菌劑復配或預混。與其復配的有效成分包括:四氟醚唑、粉唑醇、丙硫菌唑、苯醚甲環唑、嘧菌酯+粉唑醇等。制劑產品主要有懸浮劑、乳油等。


2019年12月,意賽格基于氟茚唑菌胺的制劑產品Zaltus(氟茚唑菌胺+四氟醚唑)在巴拉圭率先取得登記。2021年5月14日,富美實包括原藥在內的7個氟茚唑菌胺產品在美國獲準登記,用于大田作物、特種作物、草坪等,防治許多病害。富美實亦已向巴西、阿根廷、歐盟等國家和地區申請登記氟茚唑菌胺。目前,該產品正在我國開展登記,試驗結果表明,42%氟茚唑菌胺懸浮劑對黃瓜白粉病、番茄灰霉病的防效較好。


富美實預計,氟茚唑菌胺的年峰值銷售額將達3.50億美元。


6.6  三氟吡啶胺


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三氟吡啶胺(通用名:cyclobutrifluram;開發代號:A22417;商品名:Tymirium®)是先正達歷時10余年成功推出的新型SDHI類殺菌劑,是該類產品中繼氟吡菌酰胺之后的又一重磅殺菌/殺線蟲劑,也是繼啶酰菌胺之后的第2個吡啶酰胺結構的化合物。


三氟吡啶胺由(1S,2S)-對映體與(1R,2R)-對映體組成,前者的含量不低于80%。該產品存在4種晶型,其中B、C為穩定晶型。


三氟吡啶胺為病原菌呼吸作用抑制劑;同時,通過干擾呼吸作用,使線蟲幼蟲麻痹,從而導致細胞中能量耗盡,并能抑制蟲卵孵化。


三氟吡啶胺廣譜、高效,對所有主要作物提供持久保護,使其免遭難以發現、卻極具破壞性的線蟲和土傳病害的侵害,尤其是鐮刀菌的侵害。該產品不僅保護植物根部免受侵襲,并能傳輸至植物的地上部分,防治早期病害。


三氟吡啶胺主要用于玉米、大豆、谷物、水稻、黃瓜、番茄、甜菜、馬鈴薯、棉花等許多作物,防治根結線蟲、胞囊線蟲、短體線蟲、癭線蟲、粒線蟲、滑刃線蟲、松樹線蟲、環形線蟲、莖線蟲、螺旋線蟲等,對鐮刀菌引起的真菌病害(如谷物冠腐病等)防效優異。種子處理、土壤處理均可,用量低,使用方便,且與其他許多植保產品高度兼容。


先正達強調,使用基于三氟吡啶胺的Tymirium®技術,可以有效控制土壤傳播病害與植物寄生線蟲,保護土壤生物多樣性,促進土壤健康。受到保護的作物根系更加強大,能夠支持土壤結構和土壤有機物的健康發展,提高對養分、水分的利用率,并提升作物對生物和非生物脅迫的耐受力,提高作物產量。Tymirium®技術具有高度的選擇性,對益蟲、傳粉昆蟲、微生物群落的影響極小,有助于保護生物多樣性。Tymirium®技術將在免耕和保護性耕作體系中發揮重要作用。


2021年,先正達向巴西、澳大利亞等多個國家提交了三氟吡啶胺的登記申請。該產品已率先在薩爾瓦多取得登記,2022年在阿根廷獲準登記,2023年將在中國取得登記。


基于三氟吡啶胺的產品將在未來幾年內以不同的商品名上市,用于全球60多個國家、面向100多種作物推出。其中,Vaniva®(在特定的市場上或為Evidis®)將應用于土壤解決方案,為馬鈴薯、番茄、香蕉、甘蔗等許多作物提供早期保護,并可與滴灌、澆灌、溝施等多種應用方式相兼容;Victrato®將應用于種子處理解決方案,保護大豆、玉米、谷物、棉花、水稻等作物。


三氟吡啶胺的推出,使先正達在線蟲和土傳病害防控以及土壤健康領域又向前邁進了一步。據Phillips McDougall預測,三氟吡啶胺的年峰值銷售額將達5.00億美元。


07

SDHI類殺菌劑抗藥性


盡管SDHI類殺菌劑對許多病原菌具有很高的殺菌活性,但由于它們作用位點單一,而且靶標蛋白存在較高的變異性,因此,FRAC將SDHI類殺菌劑歸為中等至高抗性風險藥劑,并屬于同一交互抗性組。


早在1970年,就有文獻報道了首例對SDHI類殺菌劑產生抗性的真菌突變體。隨著該類殺菌劑的長期、廣泛使用,其抗性問題日益凸顯,甚至有些品種可能還未上市便已產生抗性。因此,抗藥性研究是延緩SDHI類殺菌劑抗性發展及研發新產品的重要基礎。


琥珀酸脫氫酶(SDH)即線粒體復合體Ⅱ,由4個亞基(SDHA、SDHB、SDHC、SDHD)組成,在SDH基因中,病原菌靶標位點因基因突變而產生抗性。根據相關的研究報道及FRAC的統計結果,目前,已經有20多種病原菌對SDHI類殺菌劑產生了抗性,其中有18種在田病原菌產生了抗性。


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研究發現,病原菌對SDHI類殺菌劑的抗性主要由SDH亞基上氨基酸突變所致,突變后的氨基酸降低了藥劑與琥珀酸脫氫酶的結合能力。這些抗性菌株的主要突變位點集中在SDHB、SDHC、SDHD等3個亞基上,尚未發現SDHA亞基發生抗藥性突變。


為了延緩SDHI類殺菌劑的抗性發展,農業生產中必須采取有效的抗性管理措施。FRAC建議:按照生產商推薦的有效劑量和安全間隔期使用;嚴格限制SDHIs的用藥次數,每生長季最多用藥3次;SDHI類殺菌劑用于復配或桶混時,其配伍產品即便單獨使用也必須對靶標病害提供滿意的防效,并且作用機理不同;應該預防性地使用SDHI類殺菌劑,或在病害發生早期施藥;新藥劑大面積應用前及時建立靶標病原菌的敏感基線,且對田間抗性情況進行實時監測,并及時治理。


FRAC指出,兩種或多種SDHI類殺菌劑復配時,它們或許能提供更好的防效,但不能作為抗性治理策略,必須視為一種產品來考慮。


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SDHI類殺菌劑市場前景


近年來,SDHI類殺菌劑增長迅猛,這主要受到新產品上市的強勁驅動,尤其是2000年以后,涌現出許多重磅產品和重磅潛力產品。如氟唑菌酰胺、苯并烯氟菌唑、啶酰菌胺,以其廣譜殺菌活性,年銷售額均已超越3.00億美元;氟吡菌酰胺是第一個具有高效殺菌/殺線蟲活性的SDHI類殺菌劑;氟唑菌酰羥胺突破性地防治小麥赤霉病,并能顯著降低DON毒素含量;氟唑菌苯胺、氟唑環菌胺則在種子處理劑領域擔綱重要角色……


現有的SDHI類殺菌劑正在持續擴張,而新近上市和即將上市的SDHI類殺菌劑增長潛力也很大。如住友化學、拜耳最近上市的inpyrfluxam、isoflucypram,它們的年峰值銷售額將達2.00億、3.00億美元;富美實、先正達即將上市的氟茚唑菌胺、三氟吡啶胺,它們的年峰值銷售額將達3.50億、5.00億美元……


圍繞小小的″酰胺″基團,研發人員展現了偉大的創新精神,打造了豐富的產品矩陣。


擁有如此眾多的優質資源,SDHI類殺菌劑勢必繼續領漲。據Phillips McDougall預測,2024年SDHI類殺菌劑的全球銷售額將達30.15億美元,2019-2024年的復合年增長率為5.5%。

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